O Museu da Guarda é herdeiro do Museu Regional da Guarda, fundado em 1940 sob a dependência da Câmara Municipal. Em 1983, iniciaram-se obras de remodelação do edifício e elaborou-se um plano museológico para a apresentação da coleção permanente. Abriu ao público em junho de 1985 sob a designação de Museu da Guarda.
Está instalado no antigo Seminário Episcopal, construído em 1601 por D. Nuno de Noronha. Do conjunto fazem parte o Paço Episcopal, o Seminário e a Igreja, formando uma planta em U, com a Igreja ao centro.

Recentemente reformulado, o discurso expositivo assenta em critérios sequenciais e cronológicos e as abordagens descritivas são residuais. Encontra-se compartimentado em quatro secções: Arqueologia Pré-histórica, Arqueologia Proto-histórica e Romana, Arqueologia Medieval e Pós-medieval e Arte Sacra. No núcleo de Arqueologia, merecem particular relevo duas espadas da Idade do Bronze, uma fíbula anular hispânica dos séculos V/VI a.C., os numismas romanos e um torso imperial romano do século II. Na Arte Sacra, destaque para um granito policromado do século XIII, representando Nossa Senhora da Consolação.

Todavia, o seu acervo é muito mais vasto, estando em depósito uma quantidade apreciável de espécimes arqueológicos, procedentes de doações de particulares e ainda fruto de prospeções e escavações arqueológicas, sobretudo as levadas a cabo no Mileu e no importante santuário proto-histórico do Cabeço das Fráguas que existiu entre finais do século VIII a.C. e o século I d.C.

Em depósito existe também pintura dos primórdios do século XX, que inclui nomes como Eduarda Lapa, Eduardo Malta, António Carneiro, Adelaide Lima Cruz, Túlio Vitorino, Abel Santos, António Saúde, Carlos Reis, Falcão Trigoso, Columbano, Veloso Salgado, José Tagarro e João Vaz. Nos últimos anos, passaram também a fazer parte do acervo obras da sua coleção de arte contemporânea, assinadas por artistas como João Cutileiro, Júlio Pomar, Júlio Cunha, Vítor Pomar, Mário Rita, Pires Vieira, Evelina Coelho, entre outros.